従来の組織・形態学解析は組織・臓器を固定して解析する為、生体内で細胞の“動き”を解析することが非常に困難でした。そうした中で、近年の２光子励起顕微鏡の登場で生体内イメージング技術は飛躍的に進歩し、生体内での細胞動態のリアルタイムな解析が可能となりました。私自身は膠原病リウマチ内科医として臨床経験を積みましたが、それらを基礎研究に生かすことで、生きたマウスの関節組織をリアルタイムに解析する関節内インビボイメージングシステムを構築することに世界で初めて成功しました (Miyabe et al. Methods in Enzymology 2016)。

　ところで、関節リウマチが分類されるIII型アレルギー反応では、従来、組織に存在するマクロファージ、マスト細胞が発現しているFcγ受容体が免疫複合体を感知・活性化し、炎症性メディエーターを放出していました。これらは血管内皮細胞を活性化させ、接着因子・ＣＡ分子を高発現し、循環している好中球を組織へ遊走させ炎症を惹起していました (Miyabe et al. Seminars in Immunology 2017)。しかし、関節腔は血流が遮断され、マクロファージやマスト細胞といった免疫細胞が存在しない特殊な環境であり、従来のIII型アレルギー反応機序で説明する事は困難でした。

　そこで我々は関節内インビボイメージングシステムを用いて、関節腔での免疫複合体沈着によって産生された補体成分C5aが循環している好中球の補体受容体C5aR1を介して炎症惹起の起点となる血管内接着を誘導することを発見しました (Miyabe et al. Science Immunology 2017)。この研究成果は“Tracking movement of immune cells identifies key first steps in inflammatory arthritis”というタイトルで権威あるアメリカ科学振興協会(AAAS)から発表同日にハイライトとして報道され、また約30の海外メディアからも注目を集めるなどの社会的反響を呼びました。

　また、従来の生体イメージングは細胞動態にフォーカスされるのに対して、われわれは組織におけるCA分子の動態をリアルタイムに解析する新しいアッセイを構築することに成功しました。これまでCA分子の受容体にはシグナル伝達を行う“Classical” CA受容体とシグナル伝達を行わない“Atypical” CA受容体があることが知られていましたが、生体内でのClassical受容体の機能はある程度解明されているのに対しAtypical受容体の機能は不明な点が多く、特に炎症における機能は全くわかっていませんでした。さらに、炎症早期に免疫複合体が関節腔に沈着して補体成分C5aが関節組織内で産生されることを我々は発見していました。しかし、血管内を循環している免疫細胞に対して炎症の起点となる血管内接着を誘導するには補体成分C5aは組織から血管内腔へ輸送され、血管内皮細胞上に沈着している必要があります。炎症早期は血管構造も保たれているので何らかの機序でC5aは輸送されていると予測されていましたが、その輸送機序は全く分かっていませんでした。

   そこでわれわれは関節内インビボイメージングシステムとＣＡ分子動態のリアルタイム解析を駆使して、血管内皮細胞が発現するAtypical 補体受容体 C5aR2が組織で産生された補体成分C5aを血管内腔へ輸送することによって、循環している好中球のClassical 補体受容体 C5aR1を介した血管内接着を誘導していることを明らかにしました (Miyabe et al. Science Immunology 2019)。

   このようにこれまでに可視化できなかったものが可視化できるようになり、われわれ研究グループは従来と異なる新しいIII型アレルギー機序、Atypical受容体によるＣＡ分子の輸送メカニズム、AtypicalとClassicalな受容体の相互間作用が炎症の惹起に必須であることを世界で初めて報告することができました。

   我々のグループではこの生体イメージングを用いて生体内の生命現象の謎に迫ります。

生体イメージンググループ主要業績

1. Miyabe et al, JMA journal 2020 (Chemoattractant分子と関節リウマチ、血管炎に関するレビュー) 

2.Miyabe et al, Science Immunology 2019 (Atypical complement receptor C5aR2によるComplement component C5a輸送メカニズムの発見)

3.Miyabe et al, Nature Reviews Rheumatology 2019 (自己免疫疾患におけるケモカインの役割に関するレビュー)

4.Miyabe et al, Science Immunology 2017 (関節リウマチにおけるComplement component C5aを起点とする新しいIII型アレルギー発見)

5.Miyabe et al, Methods in Enzymology 2016 (関節内インビボイメージングシステムの構築)