研究内容

自己免疫疾患研究班では、難病指定されているベーチェット病と再発性多発軟骨炎において基礎的手法による病態解明に取り組んできました。近年の研究においては、両疾患からリンパ球と腸内細菌叢を採取して、その関連を観察することにより新規診断方法と治療方法の確立を目指しています。近縁とも評価される両疾患であるが、きわめて両極端な免疫学的側面が存在していることを報告しています。再発性多発軟骨炎においては、厚生労働省研究班の研究分担組織として2009年と2019年の2回、全国疫学調査を実施した。同時に解析結果の公表を担当しており、現在そのデータを利用して診断・治療ガイドラインの作成を試みています。

主要業績（自己免疫疾患グループ)

①ベーチェット病（Behcet’s disease: BD）の病態解明

　本研究班では1990年代以降一貫して、ヒト自己免疫疾患病態の基礎的解明に取り組んできました。対象疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、気管支喘息等多岐にわたりますが、特にリンパ球分化異常の報告を中心としています。BDに関しても多数の報告を実施してきました。中でもT細胞のうちTh1型の活性化を示すものが多く（いわゆるTh1病）、その活性化には熱ショック蛋白（HSP）が関与している可能性が高いことを示した論文は、これまでに多数引用されています。BDは疾患感受性遺伝子としてヒト主要組織適合抗原HLA-B51が示されていますが、この抗原を持った好中球は、BDでも健常人でもすでに生体内で活性化されていることを示した論文も高く評価されています。

　2000年代のエフェクター系T細胞のTh17細胞の発見を受けて当教室でも2008年以降研究を本格化しました。その結果、BDではTh17細胞も活性化されていることが判明しました (論文1-4)。近年、Th17細胞と制御性T細胞（Treg細胞）分化においては、いずれも消化管粘膜リンパ組織と、さらには腸内細菌叢との関連が示唆されるようになってきています。そこで本研究班にてBDの健常人に対する比較腸内細菌叢解析を実施したところ、明らかな変化が生じていることを発見しました (論文5-7、BDでは世界で2報目)。Th17細胞分化亢進との関連を推察しており、現在も研究を推進しています。

②再発性多発軟骨炎（Relapsing polychondritis: RP）の病態解明

　RPは全身の軟骨組織特異的に炎症が消長する難病ですが、臨床像がBDと重複する場合も多く、また双方の診断基準を同時に満たすMAGIC症候群の報告も存在します。BD研究の成果を受け、RP患者会（HORP）の協力のもとにT細胞機能解析と腸内細菌叢解析を同時に実施しました (論文8-12、RPでは世界初)。腸内細菌叢は健常人に対してもBDに対しても有意差をもって異なっており、またT細胞機能においてはTreg細胞型の機能異常が観察されました。BD、RPともに適時適切な治療方法の確立を目指して同様の基礎研究を継続しています。

③再発性多発軟骨炎（RP）における疫学研究

本研究班は厚生労働省難治性疾患政策研究事業、「軟骨炎症性疾患の診断と治療体系の確立」研究班の分担研究組織として、2009年と2019年の2回、RPの全国疫学調査の実施に携わりました。その結果、RPの中心的な症状である気道軟骨炎と耳介軟骨炎が共存せず、分子的にも気道軟骨炎群と耳介軟骨炎群の2群に分類でき、予後と密接に関連する可能性があることを報告しました（論文14-16）。また、本邦では10年間で気道軟骨炎の頻度や死亡率が有意差をもって減少しており、気道軟骨炎の治療方法の適切性を考察した（論文13）。これらのデータから現在診断・治療ガイドラインの確立を検討しています。

論文

BDのT細胞機能に関する論文

1) Shimizu J, et al. Possible association of proinflammatory cytokines including IL1β and TNFα with enhanced Th17 cell differentiation in patients with Behcet's disease. Clin Rheumatol. 2016; 35: 1857-63. 

2) Shimizu J et al. Skewed helper T-cell responses to IL-12 family cytokines produced by antigen-presenting cells and the genetic background in Behcet's disease. Genet Res Int. 2013; 2013: 363859. 

3) Shimizu J et al. Skewed TGFβ/Smad signalling pathway in T cells in patients with Behçet's disease. Clin Exp Rheumatol. 2012; 30: S35-9. 

4) Shimizu J et al. Excessive CD4+ T cells co-expressing interleukin-17 and interferon-γ in patients with Behçet's disease. Clin Exp Immunol. 2012; 168: 68-74. 

BDの腸内細菌叢に関する論文

5) Shimizu J, et al. Relative abundance of Megamonas hypermegale and Butyrivibrio species decreased in the intestine and its possible association with the T cell aberration by metabolite alteration in patients with Behcet's disease. Clin Rheumatol. 2019; 38: 1437-45. 

6) Shimizu J, et al. Bifidobacteria abundance-featured gut microbiota compositional change in patients with Behcet's disease. PLoS One. 2016; 11: e0153746. 

7) Shimizu J, et al. Enhanced Th17 responses with intestinal dysbiosis in human allergic, inflammatory, and autoimmune diseases. Biomed Res Clin Prac. 2016; 1: 58-61. 

RPのT細胞機能・腸内細菌叢に関する論文

8) Shimizu J, et al. Mechanical model of steady-state and inflammatory conditions in patients with relapsing polychondritis: A review. Medicine (Baltimore). 2022; 101(8):e28852. 

9) Shimizu J, et al. Serum MMP3 correlated with IL1β messenger RNA expressions of peripheral blood mononuclear cells in patients with relapsing polychondritis with respiratory involvement. ACR Open Rheumatol. 2021; 3: 636-641. 

10) Shimizu J, et al. Associations of intestinal dysbiosis and T cell dysfunctions in patients with collagen related diseases, such as Behcet's disease and relapsing polychondritis. Int J Clin Rheumatol. 2019; 14: 130-3. 

11) Shimizu J, et al. Propionate-producing bacteria in the intestine may associate with skewed responses of IL10-producing regulatory T cells in patients with relapsing polychondritis. PLoS One. 2018; 13: e0203657. 

12) Sato T, Shimizu J et al. Serum level of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a biomarker of disease activity in relapsing polychondritis. Mod Rheumatol. 2014; 24: 129-36. 

RPの疫学研究

13) Shimizu J, et al. Nationwide cross-sectional survey of patients with relapsing polychondritis in 2019 demonstrates reduction of airway involvement compared with that in 2009. Sci Rep. 2022; 12: 465. 

14) Shimizu J, et al. Elucidation of predictors of disease progression in patients with relapsing polychondritis at the onset: potential impact on patient monitoring. BMC Rheumatol. 2020 4:41. 

15) Shimizu J, et al. Relapsing polychondritis patients were divided into three subgroups: patients with respiratory involvement (R subgroup), patients with auricular involvement (A subgroup), and overlapping patients with both involvements (O subgroup), and each group had distinctive clinical characteristics. Medicine (Baltimore). 2018; 97(42): e12837. 

16) Shimizu J, et al. Organ involvement pattern suggests subgroups within relapsing polychondritis: comment on the article by Dion et al. Arthritis Rheumatol. 2018; 70: 148-9.